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绝经与激素替代治疗进展 |
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绝经通常是指妇女生命中最后一次月经,是由卵巢功能衰竭而引起的一种内分泌病理现象。原因是卵巢内卵泡自然耗竭,以及卵泡对垂体促性腺激素反应丧失,卵巢停止合成雌激素,而进入缺乏雌激素状态,直至生命结束,从而导致一系列退行性病变。
1 绝经过渡期
美国麻省1992年一项前瞻性研究,对44～55岁2520名妇女随访5年的材料澄清了绝经过渡期的概念。
绝经过渡期是从月经开始不规则到最后一次月经,平均从47.5岁开始,平均持续3.8年。
妇女近40岁后一旦出现月经周期缩短或延长,即标志着绝经过渡期的开始。
过渡期的主要临床表现为月经周期长短与量多少不一,有时为无排卵或时有排卵,因此激素测定亦表现为多样性,测定结果需根据临床月经情况加以判断。
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绝经过渡期临床虽定为月经紊乱开始,但激素的改变早在绝经前8年即开始,从而生育力下降。
过渡期的激素改变总的趋势是雌激素水平逐渐下降,卵泡分泌抑制素减少而促卵泡激素( FSH)上升。在过渡期中激素的改变随卵巢周期的改变而改变,一次测定难以定论。
过渡期的临床症状主要是属于雌激素( E)水平下降。偶因无排卵周期而E水平过多,此类妇女多表现为功血。E下降可引起一系列由于E减少引发的症状,但临床表现个体差异大,可出现从阴道萎缩至心血管、骨量丢失、情绪波动等多种不同的症状。E测定、可能仍在正常范围低限,但一些个体已出现E减少的典型症状。
2 绝经后
2.1 绝经年龄:
绝经的年龄近2000余年来一直稳定在45～55岁。发达国家的绝经年龄中位数为50～52岁,发展中国家亚非拉地区为47岁左右。1993年北京东城区、5134名妇女的调查为48.4岁。绝经年龄受遗传、地理、营养、生活习惯、嗜烟酒与健康史等的影响,如营养缺乏地区、海拔高、嗜烟酒等妇女绝经提前。
2.2 绝经的内分泌改变:
绝经的内分泌改变始于卵巢。
正常月经体内雌二醇(E2 ) ,主要来自发育的卵泡与黄体,平均波动于60～600μg/24 h,呈周期性改变。在卵巢功能完全停止前的过渡期,卵泡减少速度加快, E2 水平波动式的逐渐下降,促性腺激素逐渐上升,间质分泌雄激素增多,阻碍了卵泡的正常发育,加快剩余卵泡的闭锁至无卵泡发育而月经停止, E2 水平突然降至12μg/24 h,常规测定方法难以测出。
这是妇女绝经内分泌改变的特征。不同于男子的睾酮水平缓慢的逐渐下降, E水平突然下降至低落,造成了妇女绝经前后由于缺乏E而发生一系列生理与病理改变。
绝经后并非一个卵泡也没有,偶有残余卵泡发育仍可来一次月经。绝经后主要特点是E缺乏,但并不是单一的E缺乏。卵巢合成三种甾体激素: E、P、T。卵泡发育合成E2、雄稀二酮(A) ,卵巢间质合成睾酮( T) 。
某些妇女一生无排卵,无缺乏孕激素的明显症状。绝经后立即缺乏E,当卵巢间质亦萎缩时,同时亦将缺乏雄激素。临床症状主要来自缺乏E与雄激素。卵巢分泌雄激素主要有T和A, T来自卵泡内膜细胞,A来自发育中的卵泡。来自肾上腺的有T、去氢表雄酮(DHEA) ,硫酸去氢表雄酮(DHEA - S)与A。T为妇女体内作用最强的雄激素,活性比A高5～10倍,比DHEA强20倍,在绝经前40 岁左右T、DHEA与DHEA - S已开始下降,至绝经后T水平已下降约一半。
绝经后初期T仍可来自卵巢间质,当间质萎缩全靠来自肾上腺。绝经后初期卵巢间质仍合成A与T,在腺外转化为雌酮E1 ,补充E2 的不足。当卵巢间质亦萎缩而停止合成雄激素时,虽肾上腺仍分泌雄激素,仅为卵巢分泌雄激素的50%。
雌酮是E2 的可逆代谢产物,部分来自A,在脂肪、肌肉、肝脏等处的芳香化是绝经后自身雌激素的重要来源。肥胖者转化率高,血浓度上升,测值可靠。当E2 过低而不易测出时, E1水平能反映绝经后体内雌激素状态。促性腺激素在绝经过渡期有排卵的周期,可在正常青年妇水平[ 1 ] ,当卵泡发育减少,E2与抑制素下降,解除了对FSH的抑制, FSH逐渐上升,随之黄体生成激素(LH)亦逐渐上升,当FSH升至> 40μg时即达绝经水平。当雌激素低落对垂体与下丘脑的负反馈减弱, FSH与LH脉冲增强。以FSH更为明显,脉冲间隔约60～90 min。当卵泡在过渡期快速减少时,卵巢体积亦逐渐减少至绝经后约缩小一半,随着年龄的增长,将进一步缩小, 60岁后卵巢间质亦萎缩为纤维化的组织。
3 绝经的症状
绝经的症状与内分泌改变涉及系统多,时间跨度大,必须从病人诉说的症状中归纳分析属于哪个系统或哪种激素缺乏,然后针对性的补充,达到预防与治疗的目的。
3.1 泌尿生殖系统:
E对生殖系统的影响最为明显,较早即出现萎缩性改变,症状有阴道干,伴瘙痒或性交痛黏膜变薄,抵抗力强,易受损伤而出现炎症,阴道分泌增多,有时伴血状分泌,伴有臭味。
3.2 神经内分泌系统:
早期在下丘脑区产生血管舒缩症状,如潮热、出汗,血压改变;在边缘系统出现精神症状,如抑郁、悲伤、忧郁、易激动等;到老年期海马区出现记忆力与认知功能减退等。
3.3 心血管系统:
E缺乏影响血脂与血管的舒张、收缩功能。早期可出现冠状动脉供血不足;晚期动脉粥样硬化时,出现心血管疾病。
3.4 骨骼系统:
绝经后5～10年骨丢失快,出现全身及腰酸背痛。老年期易发生骨折,肌肉亦萎缩。
3.5 皮肤:
由于胶原丢失而变薄,可出现瘙痒,面部出现色斑。
3.6 性功能:
E缺乏至阴道萎缩,分泌减少,造成性交痛,对性生活害怕。
4 绝经后激素替代疗法(HRT)
4.1 HRT的发展史与展望:
妇女绝经是因卵泡耗竭,不分泌雌二醇,卵巢萎缩缺乏雄激素而产生一系列症状与病变,补充E与雄激素能改善绝经后妇女健康,已取得了国际共识。
但由于单纯使用E数年后,内膜癌的发生率增加了4～8倍。开始加用P对抗E对内膜的增殖作用,内膜癌的发生率下降到与不用E相同。近年来对雄激素有了进一步认识,其可改善蛋白代谢、骨的形成与性欲,可进一步提高妇女的生活质量。
4.2 与HRT有关的疾病:
4.2.1 HRT的禁忌证:
①绝对禁忌证:新近患心肌梗死、脑血管病、急性肝病、子宫内膜癌,复发性、急性或自发性血栓病和不明原因的阴道出血,及有乳腺癌病史者。
②相对禁忌证:严重缺血性心脏病、高脂血症、高血压、慢性肝病、胆囊病、糖尿病、偏头痛、癫痫和子宫肌瘤等。应用HRT时应密切随诊。
4.2.2 子宫内膜癌:
HRT的主要危险是增加子宫内膜癌的发生率。
Cramer观察到,未用E妇女的子宫内膜癌发病率为1 /1000,单纯用E为4 /1000,主要见于接受HRT达5年以上者,且接受HRT后所致子宫内膜癌的5 年生存率为89% ～95% ,高于未接受HRT而患子宫内膜癌的74%。
4.2.3 乳腺癌:
乳腺癌与HRT的关系存在争议,有些人认为,接受HRT后,乳腺癌的患病率可能增加,多发生在长期应用大量E后(15年以上) ,但多数研究认为不增加。但一般仍认为,已患乳腺癌病接受HRT是有风险的,但如果症状严重,可阴道给予E3 或单纯口服P。如果为乳腺癌晚期,而更年期症状又较重,应以提高生命质量为主,接受HRT。如果在HRT随诊中发现乳腺癌,应终止HRT。
4.2.4 血栓性疾病:
既往认为,口服避孕药会减少抗凝血酶Ⅲ和纤维蛋白溶解酶原,而易致血栓,主要见于服用某些合成E时。因此多数把血栓性疾病列为HRT的禁忌证。现在主张采用最小有效剂量的HRT,其E和P的含量较口服避孕药小得多,迄今尚没有研究证实HRT会增加血栓病。
4.2.5 糖尿病:
大剂量炔酮类P有抗胰岛素作用,使糖耐量降低,但小剂量的HRT对糖代谢的影响不大,可用于糖尿病。
4.2.6 其他妇科肿瘤:
到目前为止,没有证据表明HRT与阴道、宫颈和卵巢的恶性肿瘤有关。
4.3 HRT的应用:
4.3.1 何时应用HRT:
①围绝经期: HRT的指征,是体内E下降。许多妇女绝经前就开始发生更年期症状,但临床上较少测出血中E水平。一旦出现更年期症状,就可给予HRT,此时多采用序贯疗法,最好与月经周期同步。建议先采用中药控制症状,如甲蓉片或汤药等,停经1年后再改用HRT。
②卵巢早衰:卵巢早衰妇女在40 岁就已绝经,由于缺乏E的时间更长,患冠心病和骨质疏松的危险比正常绝经妇女高7倍,因而接受HRT更重要。
③老年期:老年人接受HRT的主要顾虑是经过一段时间的闭经后,不愿再有阴道流血,需要说服。事实上绝经时间越长,阴道出血机会越少。如果老年人不能接受,可单纯应用P。
4.3.2 应用时间:
HRT需要持续多长时间,目前尚没有定论。通常病人在有症状时应用HRT,待症状缓解后即停药,这样容易复发,需再次治疗。从预防骨质疏松和冠心病的角度考虑,HRT至少需要应用5～10年,甚至终生。
4.3.3 方案:
4.3.3.1 HRT的用药原则:
①天然制剂;
②短效制剂;
③最小有效剂量;
④个体化用药。
4.3.3.2 HRT的方法与途径:
HRT的使用方法主要有两种:周期性和连续性。周期性乃模仿生理的月经周期,先用E后半周期加用P,停药来月经,适于年龄较轻,希望有月经者;连续性即不间断的用药,适于绝经后不需再来月经者。
给药途径:
- 口服给药:口服给药是第一选择,优点是方便、简单、便宜、可长期坚持。常用剂量,倍美力0.3 mg与0.625 mg隔日或每日1次;戊酸雌二醇为0.5 mg与1.0 mg隔日或每日1次;利维爱1.25 mg隔日或每日1次。有时可合并应用,如利雄爱的E作用弱需加用倍美力0.3 mg或0.625 mg隔日1次。剂量可自己调节,以最感舒服为宜。单用E而有子宫者必须加用P,安宫黄体酮2 mg/片,与CEE 01625 mg,配伍以抑制内膜增殖
- 经皮吸收:经皮吸收的优点是不经肝脏代谢从皮肤直接吸收进入循环, 有肝功异常者适于皮肤贴剂, 一般剂量有50 mg 或25 mg/d, 3～7 d换一次,亦有法国制剂爱斯妥凝胶涂抹,从皮肤吸收与贴剂相似,但需每日涂抹。缺点是个体间E差异较大,且价格昂贵。但现在尚无P贴剂,仍需口服P。目前国内也研制生产了E的皮肤贴剂。
- 阴道用药:有多种剂型如栓、霜、胶冻、片剂等。最适用于老年阴道炎,对阴道黏膜起直接作用。
- 注射制剂:主要使用于需要快速有效时,如控制严重的更年期综合征,用注射苯甲酸雌二醇1 mg/d, 1～3 d;如需撤退出血用注射黄体酮20 mg/d,合丙酸睾丸酮50 mg/d, 3 d,为控制子宫出血量。
4．4 HRT的意义及应用中的问题:
绝经后HRT可预防泌尿生殖的萎缩而发生感染等疾病。可预防绝经后5--10年骨量快速丢失发生骨质疏松;可降低心血管疾病的病死率,可预防老年痴呆的发生。HRT的诸多优越性已被国际所公认,但临床应用尚不普遍,长期依从性仍低,这可能由于一方面广大妇产科医师与医务工作者,对HRT提高绝经后妇女多方面的有利因素尚不甚了解,未能积极宣传。
另一方面妇女对HRT的最大顾虑是乳腺癌与子宫内膜癌,需解释癌的发生率,如何预防及早期发现、早期治疗。在绝经后初期的3年内开始采用HRT最常发生阴道出血,说明内膜仍对E敏感,若在用药前无可疑内膜病变,短期用药发生内膜癌的可能性不大,一般可观察进行B超随诊。对HRT过程中出现的水肿、乳房肿痛,食欲增加、恶心等,可以加服维生素B6 ,调整饮食,增加运动等对症治疗。
长时间应用HRT经常出现的一些问题,需医生指导和解释,解除妇女的顾虑,对长期依从具有重要的意义。
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